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生物标志物发现可能是针对致命脑癌的药物靶点

  Georgetown Lombardi 综合癌症中心的研究人员已经确定了可能成为治疗胶质母细胞瘤脑肿瘤新药靶点的生物标志物,为高度致命的癌症提供了希望。  目前,最常用于治疗胶质母…

  Georgetown Lombardi 综合癌症中心的研究人员已经确定了可能成为治疗胶质母细胞瘤脑肿瘤新药靶点的生物标志物,为高度致命的癌症提供了希望。

  目前,最常用于治疗胶质母细胞瘤的药物替莫唑胺具有独特的穿过血脑屏障攻击肿瘤的能力,但耐药性迅速发展,许多患者在确诊后无法存活超过一年。这一新发现提供了早期证据,表明一旦患者的肿瘤对替莫唑胺产生抗药性,用新型药物靶向癌细胞的特定改变可能会有好处。

  脑癌

  “作为一个领域,我们一直在努力解决替莫唑胺的短期有效性问题,因为许多成功用于其他癌症的药物在随后在胶质母细胞瘤临床试验中进行测试时都令人失望。解决这个问题的一种方法是充分了解我们如何针对帮助耐药性胶质母细胞瘤生存的特征,”乔治敦伦巴第大学副教授兼教育和培训副主任、该研究的共同通讯作者 Rebecca B. Riggins 博士说。“我们专注于替莫唑胺如何破坏 DNA 以帮助放射治疗更好地发挥作用的细节。我们的团队发现,耐替莫唑胺的胶质母细胞瘤依赖于一种名为 CLK2 的蛋白质,抑制 CLK2 的活性可能会导致广泛的混乱,导致癌细胞死亡。”

  研究人员确定的目标是改变 DNA 和 RNA 的关键结构成分,特别是鸟嘌呤,鸟嘌呤是构成 DNA 的四种碱基之一。对鸟嘌呤的修饰最终会对 CLK2 产生影响,这与肿瘤的侵袭性有关。除了识别易受攻击的修饰外,研究人员还能够识别有助于稳定 RNA 的药物,并可能减缓或阻止通常对替莫唑胺产生的耐药性。

  诊断为胶质母细胞瘤的患者中只有约 5% 的患者在确诊后能存活五年,中位生存期为一年多一点;自 1970 年代中期以来,存活率没有太大变化。自 2005 年以来,替莫唑胺 (Temodar) 一直是与手术和放射相结合的护理标准。

  替莫唑胺靶向鸟嘌呤也影响调节关键致癌基因的结构。如果这些致癌基因(称为癌基因)可以保持关闭状态,该药物可能具有更长的活性期。其中一些知识是从对神经退行性疾病、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的研究中获得的,这种疾病通常被称为 Lou Gehrig 病。研究人员推测,ALS 具有与胶质母细胞瘤相似的一些特征,因此它们也可能为胶质母细胞瘤治疗提供新的策略。

  “神经退行性疾病的一些潜在机制似乎与胶质母细胞瘤中的替莫唑胺耐药性有关,”西北大学 Feinberg 医学院和 Robert H. Lurie 综合研究所的 F99/K00 研究员 Deanna M. Tiek 博士说癌症中心,共同通讯作者。Tiek 是博士。这项研究开始时,里金斯实验室的学生。“这项工作表明,灵感和洞察力可能来自我们可能没有考虑过的地方,冒险、做实验、看看你是否正确是非常重要的。”

  研究人员现在正在小动物模型中进行研究,他们将在其中测试新型 CLK2 抑制剂是否可以有效地进入大脑并缩小对替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤。“我们还在研究其他攻击鸟嘌呤并常用于三阴性乳腺癌和结直肠癌的抗癌药物,例如,是否以类似的方式改变 RNA 结构,这可能使 CLK2 抑制在复发性药物中更有效。这些癌症的耐药形式也是如此,”Riggins 总结道。

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