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癫痫和偏头痛药物如何导致出生缺陷

  丙戊酸——一种用于治疗癫痫、偏头痛和双相情感障碍的药物——在怀孕期间服用会导致出生缺陷。现在,法国遗传学、分子和细胞生物学研究所的比尔&mid…

  丙戊酸——一种用于治疗癫痫、偏头痛和双相情感障碍的药物——在怀孕期间服用会导致出生缺陷。现在,法国遗传学、分子和细胞生物学研究所的比尔·凯斯 (Bill Keyes) 及其同事于 6 月 14 日发表的一项研究揭示了一个原因:丙戊酸 (VPA) 将一些正在发育的神经系统的细胞置于进入衰老,一种阻止它们正确生长和分裂的停止状态。

  VPA 广泛用于治疗多种疾病。然而,自最初使用以来,已有数千例妇女在怀孕期间服用 VPA,随后生下患有先天缺陷的儿童,包括脊柱裂、面部改变和心脏畸形。此外,大约三分之一的暴露婴儿会出现认知障碍和自闭症谱系障碍。
神经发育先天缺陷
三个代表该研究的小鼠胚胎描述了致畸药物丙戊酸如何导致小鼠神经发育先天缺陷,包括小头畸形和无脑畸形。左边的胚胎是正常胚胎,没有接触过丙戊酸。中间的胚胎较小,有小头畸形,而右边的胚胎则有外脑畸形。中间的胚胎和右边的胚胎都暴露于丙戊酸。

  在这项新研究中,Keyes 及其同事使用了人类类器官(实验室中生长的人体细胞的三维集群)以及小鼠来研究胚胎暴露于 VPA 的情况。他们发现 VPA 会诱导神经上皮细胞(产生中枢神经系统的干细胞)中的细胞衰老。此外,研究人员确定了一种特殊的分子 p19Arf是造成这种 VPA 诱导的衰老的原因。当研究小组使用缺乏 p19Arf的小鼠时,怀孕期间暴露于 VPA 不再导致小头畸形(小头)或与自闭症谱系障碍相关的基因表达模式的变化,尽管 VPA 确实导致了这些小鼠的其他缺陷。

  作者说,这项工作是最早将细胞衰老与发育缺陷联系起来的工作之一。“总的来说,胚胎中衰老的非典型激活会扰乱发育的发现提出了一种有趣的可能性,即它也可能导致我们在这里研究的发育环境中的缺陷。”

  该研究的第一作者 Muriel Rhinn 补充说:“虽然细胞衰老长期以来一直与衰老和与年龄相关的疾病有关,但我们现在表明,衰老的异常诱导也可能导致发育缺陷。因为丙戊酸与认知功能密切相关。缺陷和自闭症谱系障碍,这项研究现在引入了与衰老的令人兴奋的联系,支持需要额外的研究。”

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